研究进展丨干扰素联合免疫抑制剂联合治疗黑色素瘤可行性探讨

近年来，黑色素瘤已成为恶性肿瘤中发病率增长最快的进展剂联肿瘤，年增长率为3%~5%。丨干据估计，扰素中国2015年估计新诊断黑色素瘤8,联合疗黑瘤000，死亡人数3,免疫200。男女发病比例为1.12:1，合治多数合并原发灶溃疡(44.8%)，色素原发灶较厚，行性≥4mm的探讨占40.6%，1~4mm为44.4%[1]。研究抑制黑色素瘤在我国虽然是进展剂联少见恶性肿瘤，但病死率高，丨干发病率也在逐年增加。扰素我国黑色素瘤发病机制、联合疗黑瘤生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面与欧美国家差异较大。依据基因变异可分成4种基本类型：①肢端型;②黏膜型;③慢性日光损伤型;④非慢性日光损伤型包括原发病灶不明型[2]。在亚洲人和其他有色人种中，肢端型黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位。原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占20%～30%;而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%[2]。

根据AJCC第八版黑色素瘤临床分期，不同分期的黑色素瘤的5年生存期有差异。IA期5年生存率和10年生存率分别为99%和98%。IB期分别为97%和94%。IIA期分别为94%和88%。IIB期分别为87%和82%。IIC期分别为82%和75%。IIIA期分别为93%和88%。IIIB期分别为83%和77%。IIIC期分别为69%和60%。IIID期分别为32%和24%[3]。2022版CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南提出对于可切除肢端型黑素瘤术后辅助治疗的基本策略：IIB-IIID期推荐：高剂量干扰素1年、密切观察或临床试验;IV期推荐：PD-1单抗、密切观察或临床试验。

一项随机对照II期研究显示，对于极高危肢端型黑色素瘤辅助治疗：应用1年干扰素无复发生存(recurrence free survival，RFS)(12个月)显著优于应用4周干扰素RFS(7.6个月)[4]。目前，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤辅助治疗方面已有了更好的突破。在随机、双盲的III期的EORTC18071研究中，入组的术后III期的皮肤黑色素瘤患者，1:1随机分组，治疗组接受Ipilimumab 10mg/kg Q3W治疗4周期后予Q12W治疗，对照组以安慰剂空白对照，实验组中位RFS为26.1月明显优于对照组的17.1月，3年RFS率分别为46.5% vs 34.8%[5]。EYNOTE054是一项在术后有极高危因素的III期黑色素瘤患者中比较Pembrolizumab和安慰剂的随机、双盲的III期研究，患者接受Pembrolizumab 200mg Q3W(n=514)或安慰剂Q3W(n=505)，结果显示，试验组和对照组的1年RFS率分别为75.4% vs 61.0%(HR=0.57)[6]。Checkmate238研究也是一项随机、双盲的III期研究，入组了906名IIIB、IIIC、IV的术后黑色素瘤患者，随机1:1分为2个治疗组，分别为Nivolumab 3mg/kg Q2W和Ipilimumab10mg/kg Q3W治疗4周期后予Q12W治疗。Nivolumab治疗组的1年RFS率为70.5%，Ipilimumab组为60.8%(HR=0.65)，显示Nivolumab在黑色素瘤辅助治疗比Ipilimumab能更好的改善RFS[7]。基于上述几个研究，2022年NCCN指南将Pembrolizumab和Nivolumab列为辅助治疗中I类推荐，对于已经接受过PD-1治疗的患者推荐大剂量Ipilimumab治疗。2022年KEYNOTE-716随机化976例AJCC第8版IIB-C期黑色素瘤患者，患者接受每3周200mg Pembrolizumab或安慰剂治疗。结果显示，Pembrolizumab组较安慰剂组RFS有所改善(HR0.65, p=0.006)。虽两组均未达到RFS中位数，但所有亚组均观察到RFS获益，其中包括远处复发的改善(4.7 vs.7.8%)[8]。2021年12月3日，FDA批准Pembrolizumab用于完全切除后的IIB或IIC期恶黑的辅助治疗。

近期一些研究表明，CD8+T淋巴细胞浸润，PD-L1表达，肿瘤突变负荷，干扰素γ基因表达谱与PD-1抑制剂在肿瘤中的作用具有一定相关性。其他研究也表明，干扰素和免疫抑制剂联合治疗可起到协同抗肿瘤作用，首先干扰素可直接起到抗肿瘤作用，其次，IFN-a可增强编码人类主要组织相容性复合物(MHC)I类表达，从而促进细胞毒性淋巴细胞介导的杀伤作用，在动物实验中，干扰素在树突状细胞对肿瘤免疫排异中被选择性需要。第三，I型IFNs直接激活固有和适应性免疫细胞，如CD4+T、CD8+T和自然杀伤细胞的活性，相反，通过下调I型IFNα/β受体可抑制I型IFN信号表达调节黑色素瘤的进展，最后，体外暴露于IFN-α下会增加包括黑素瘤在内的多种癌症中PD-L1的表达，而PD-1抑制剂会增加IFN-α对B16黑素瘤小鼠的抗肿瘤作用。因此，干扰素和免疫抑制剂在黑色素瘤中可能具有协同作用。在一项Pembrolizumab联合长效干扰素a-2b治疗晚期黑色素瘤的1b/II期研究中，在Ib研究中，干扰素按照1、2、3μg/kg/周进行爬坡给药，期间Pembrolizumab 2mg/kg, 三周一次，共纳入患者12例，在II期研究中，共纳入了32例患者，主要研究目的为安全性和剂量限制性毒性的发生率，次要研究终点为ORR，PFS和OS，经25个月中位随访，共纳入了43里晚期黑色素瘤患者，所有患者均报告了不良反应，48.8%(21例)的患者出现了3/4级不良反应，ORR为60.5%，其中，46.5%的患者显示了正在进行的反应，中位PFS位11个月，2年PFS率为46%[9]。

综上，目前PD-1单抗在欧美国家用于可完全切除黑色素瘤术后辅助治疗方面显示出令人鼓舞的有效性，受到包括NCCN等国外多个指南推荐。由于国内外黑色素瘤发病机制、生物学行为、组织学形态等方面较大的差异，考虑到免疫抑制剂和干扰素潜在的良好效果，免疫治疗联合干扰素治疗可能是晚期黑色素瘤或极高危黑色素瘤术后辅助治疗的一个方向。

[1]   CSCO 黑色素瘤专家委员会. 中国黑色素瘤诊治指南：2015 版[M]. 人民卫生出版社, 2015.

[2]  黑色素瘤诊疗规范 2022.

[3]   Melanoma staging: Evidencebased changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2017.

[4]  European journal of cancer 2011; 47.1498-1503.

[5]   Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(5):522-530.

[6]   Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma[J]. N Engl J Med, 2018, 378(19).

[7]   Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017.

[8]   Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial [J]. The Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729.

[9]   Phase Ib/II study of pembrolizumab and pegylated-interferon Alfa-2b in advanced melanoma [J]. J Clin Oncol. 2018 Oct 25;36(35).